Dans ce jeu d'énigmes et de plateformes, vous incarnez l'assistant du savant fou, le Professeur Splattunfuder : un scientifique, un inventeur et un fabricant d'armes à la santé mentale douteuse. Vers la fin de sa carrière, il se consacra à la rédaction d'un terrible « livre de recettes » axé sur la mort et la destruction de ses ennemis de préférence en utilisant les méthodes les plus originales possible. Un accident de laboratoire causa la destruction de la première version et il vous revient de l'assister à le recréer. Le professeur diabolique a construit des cuves remplies de créatures sans défense nommées Splatts qu'il utilise pour exécuter de terribles expériences. C'est là que vous entrez en scène. À l'aide de votre créativité meurtrière, d'un arsenal généreux, de connaissances en physiques et d'une large dose de violence envers les pauvres Splatts impuissants, vous allez aider le Professeur à réécrire son livre classique de recettes intitulé... 101 Ways To Die !